Αναζητώντας το φάρμακο κατά του καρκίνου

Posted on 01/02/2020

1


Tο όνειρο της ανεύρεσης ενός φαρμάκου το οποίο θα μπορούσε να αντιμετωπίσει αν όχι όλους, τουλάχιστον την πλειονότητα των καρκίνων φαίνεται πως παραμένει ακόμη ζωντανό. Και τούτο παρά το γεγονός ότι στον μισό σχεδόν αιώνα που έχει περάσει από τo 1971, χρονολογία κατά την οποία ο αμερικανός πρόεδρος Νίξον κήρυξε τον πόλεμο εναντίον του καρκίνου υπογράφοντας το σχετικό διάταγμα (National Cancer Act) και πυροδοτώντας μια παγκόσμια άνθηση της έρευνας που αφορά τη νόσο, οι επιστήμονες αντιλήφθηκαν ότι ο καρκίνος έχει πολλά «πρόσωπα» και πείστηκαν ότι για την αποτελεσματική αντιμετώπισή του θα χρειαζόταν μια πλειάδα θεραπευτικών «όπλων».

Μεταξύ των επιστημονικών ειδήσεων που κυριάρχησαν στην επικαιρότητα της περασμένης εβδομάδος, μία τράβηξε την προσοχή και αναπαρήχθη στα μέσα ενημέρωσης περισσότερο από τις άλλες: επρόκειτο για την ανακάλυψη ενός τύπου κυττάρων του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος ο οποίος, υπό εργαστηριακές συνθήκες, επιτίθεται και σκοτώνει μια πλειάδα καρκινικών κυττάρων (προστάτη, μαστού, πνεύμονα, παγκρέατος, ωοθηκών, μελανώματος, λευχαιμιών…). Η ανακάλυψη έγινε από ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου του Κάρντιφ στη Βρετανία και η συνεπαγωγή ήταν προφανής: αυτά τα κύτταρα έχουν ό,τι χρειάζεται για να γίνουν η βάση για τη θεραπεία όλων των καρκίνων!

Φονικό «ένστικτο»

Είναι όμως έτσι; Μήπως όλο αυτό είναι πολύ καλό για να είναι αληθινό; Το ΒΗΜΑ-Science επικοινώνησε με τον επικεφαλής των ερευνών, καθηγητή Ανοσολογίας Andrew K. Sewell, ο οποίος επιβεβαίωσε την ισχυρή αντικαρκινική δράση των εν λόγω κυττάρων. «Πρόκειται για τα ισχυρότερα φονικά Τ κύτταρα τα οποία έχω δει, και έχουμε μελετήσει χιλιάδες από αυτά» δήλωσε χαρακτηριστικά ο βρετανός επιστήμονας, ο οποίος ειδικεύεται ερευνητικά στη μελέτη των μοριακών μηχανισμών της ανοσίας.

Αλλά ας πάρουμε τα πράγματα από την αρχή: όπως περιγράφεται στο σχετικό άρθρο των βρετανών επιστημόνων το οποίο δημοσιεύθηκε στην επιθεώρηση Nature Immunology, ένας πληθυσμός Τ λεμφοκυττάρων απομονώθηκε από υγιή δότη και πολλαπλασιάστηκε στο εργαστήριο παρουσία καρκινικών κυττάρων. Μια υποκατηγορία από αυτά τα κύτταρα, τα οποία η ερευνητική ομάδα ονόμασε MC.7.G5, αποδείχθηκαν ικανά να σκοτώνουν την πλειονότητα των καρκινικών κυττάρων, πάντα σε εργαστηριακές συνθήκες. Η προσπάθεια περαιτέρω ταυτοποίησης των MC.7.G5 κυττάρων έδειξε ότι όντως επρόκειτο για Τ λεμφοκύτταρα, τα οποία έφεραν έναν χαρακτηριστικό υποδοχέα TCR (T cell receptor). Σε αυτόν αποδίδει ο βρετανός καθηγητής τη φονική ικανότητά τους: «Δεν γνωρίζουμε επακριβώς πού οφείλεται η ιδιαίτερη επιθετικότητα των κυττάρων MC.7.G5, αλλά φαίνεται πως είναι μια ιδιότητα του υποδοχέα TCR. Αυτό προκύπτει από το γεγονός ότι όταν τον μεταφέρουμε σε άλλα Τ κύτταρα, καθένα από αυτά αποκτά την ικανότητα να σκοτώνει πολλούς καρκινικούς τύπους».

Ικανότητα διάκρισης

Η επιθετικότητα των MC.7.G5 κυττάρων εναντίον των καρκινικών κυττάρων συνοδεύεται παράλληλα από μια φιλική και ειρηνική διάθεση προς τα υγιή κύτταρα: η βρετανική ερευνητική ομάδα πραγματοποίησε μια σειρά πειραμάτων κατά τα οποία χρησιμοποιήθηκαν πλήθος διαφορετικών κυττάρων από υγιείς δότες, χωρίς κανένα από αυτά να γίνει στόχος των MC.7.G5. Υπήρξε δε πολύ διεξοδική σε αυτή τη διερεύνηση: είναι χαρακτηριστικό το γεγονός ότι ανάμεσα στα κύτταρα που δοκιμάστηκαν ήταν και κύτταρα προσβεβλημένα από μικροοργανισμούς, αλλά και κύτταρα που είχαν υποβληθεί σε στρες, καταστάσεις οι οποίες πυροδοτούν την ενεργοποίηση κυττάρων του ανοσοποιητικού που σπεύδει να αντιμετωπίσει την κατάσταση, συχνότατα σκοτώνοντας τα στρεσαρισμένα και προσβεβλημένα κύτταρα (προκειμένου να προφυλαχθούν τα υπόλοιπα).

Οπως χαρακτηριστικά σημειώνεται στο σχετικό άρθρο, τα MC.7.G5 κύτταρα «αναγνώρισαν και σκότωσαν τους περισσότερους τύπους καρκινικών κυττάρων μέσω της πρωτεΐνης MR1, ενώ παρέμεναν ανενεργά στα κανονικά κύτταρα».

Η διαμεσολάβηση της πρωτεΐνης MR1 στην αναγνώριση των καρκινικών κυττάρων και κατά συνέπεια στην επιλεκτική επίθεση εναντίον τους φαίνεται πως είναι το άλλο «κλειδί» στον αντικαρκινικό μηχανισμό που ανακάλυψαν οι βρετανοί επιστήμονες. Ωστόσο, αυτό

υπήρξε μια έκπληξη και για τους ίδιους: «Η πρωτεΐνη MR1, η οποία αναγνωρίζεται από τον υποδοχέα TCR, υπάρχει σε μικρές ποσότητες στην επιφάνεια όλων των κυττάρων, καρκινικών και μη, και είναι μονομορφική. Δεν διαφέρει δηλαδή από κύτταρο σε κύτταρο» εξήγησε ο καθηγητής Sewell.

Πώς μπορεί λοιπόν μια πρωτεΐνη που δεν αλλάζει από κύτταρο σε κύτταρο να συμβάλλει στον διαχωρισμό υγιών και καρκινικών κυττάρων; Η απάντηση στο παραπάνω ερώτημα κρύβεται πιθανότατα στο γεγονός ότι η MR1 λειτουργεί ως «βάση» για να προσδένονται πάνω της άλλα μόρια τα οποία με αυτόν τον τρόπο γίνονται εμφανέστερα στα Τ λεμφοκύτταρα. Και ενώ αυτή δεν αλλάζει, αλλάζει το «φορτίο» της, το οποίο μαρτυρεί την ταυτότητα του κυττάρου από το οποίο προέρχεται. Στο άρθρο των ερευνητών δεν αναφέρεται το είδος του «φορτίου» της MR1 το οποίο λειτουργεί ως κόκκινο πανί για τα Τ λεμφοκύτταρα. Ερωτώμενος, ο καθηγητής Sewell απάντησε ότι υπάρχουν κάποιες ενδείξεις για αυτό, αλλά καθώς ο πειραματισμός συνεχίζεται δεν θα ήθελε να αποκαλύψει περισσότερα. Εκτιμάται πάντως ότι τα μόρια-φορτία της MR1 θα πρέπει να είναι χαρακτηριστικά προϊόντα του μεταβολισμού (μεταβολίτες) των καρκινικών κυττάρων.

Θεραπευτικό δυναμικό

Πιθανότατα η βρετανική ερευνητική ομάδα άφησε στην άκρη τη διαλεύκανση του μηχανισμού μέσω του οποίου επιτυγχάνεται η επιλεκτική επίθεση προς τα καρκινικά κύτταρα προκειμένου να διερευνήσει περαιτέρω το θεραπευτικό δυναμικό τους. Ετσι, από τα in vitro πειράματα πέρασαν στα in vivo. Με άλλα λόγια, από τον δοκιμαστικό σωλήνα πέρασαν σε ζωντανούς οργανισμούς. Αρχικά εκτέλεσαν ένα κλασικό πείραμα χρησιμοποιώντας πειραματόζωα μοντέλα για τη λευχαιμία. Τα ειδικά σχεδιασμένα ζώα φέρουν ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα και υπό κατάλληλες συνθήκες παθαίνουν ανθρώπινου τύπου λευχαιμία. Οταν στα ζώα χορηγήθηκαν τα MC.7.G5, επτά ημέρες μετά την εκδήλωση της λευχαιμίας, διαπιστώθηκε ύφεση της νόσου. Σύμφωνα με τους ερευνητές η παρατηρούμενη ύφεση είναι αντίστοιχη με εκείνη που καταγράφεται σε αντίστοιχα πειραματόζωα που λαμβάνουν την προσφάτως εγκεκριμένη για ασθενείς με λευχαιμία ανοσοθεραπεία CAR-T. (Η εν λόγω θεραπεία συνίσταται στην απομόνωση Τ κυττάρων από την αιματική κυκλοφορία του ασθενούς, στη γενετική τροποποίησή τους έτσι ώστε να αναγνωρίζουν χαρακτηριστικούς καρκινικούς στόχους, στον πολλαπλασιασμό τους στο εργαστήριο και τέλος στη χορήγησή τους στον ασθενή.)

Κάνοντας ένα ακόμη βήμα στη διερεύνηση του θεραπευτικού δυναμικού των MC.7.G5 κυττάρων, οι βρετανοί επιστήμονες απομόνωσαν Τ κύτταρα από ασθενείς με μελάνωμα. Στη συνέχεια τα τροποποίησαν γενετικά έτσι ώστε να εκφράζουν τον χαρακτηριστικό υποδοχέα TCR και δοκίμασαν τη δύναμή τους: διαπίστωσαν ότι αυτά ήταν σε θέση να σκοτώνουν στον δοκιμαστικό σωλήνα τόσο τα κύτταρα μελανώματος του ασθενούς από τον οποίο προήλθαν, όσο και καρκινικά κύτταρα διαφορετικών τύπων προερχόμενα από άλλους ασθενείς.

Από τη θεωρία στην πράξη

Συνοψίζοντας, οι βρετανοί ερευνητές φαίνεται πως όντως διαθέτουν ένα ισχυρό αντικαρκινικό όπλο, το οποίο εκτός από αποτελεσματικό διαφαίνεται και ασφαλές: τα MC.7.G5 λεμφοκύτταρα είναι άκρως επιθετικά εναντίον μιας πλειάδας καρκινικών κυττάρων, ενώ παράλληλα δείχνουν χαρακτηριστική «αδιαφορία» για τα υγιή. Τα παραπάνω καθιστούν τον καθηγητή Sewell αισιόδοξο ότι η δουλειά του «θα αποτελέσει τη βάση για εξατομικευμένες αντικαρκινικές θεραπείες».

Προφανώς και η αισιοδοξία του είναι δικαιολογημένη αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι αγνοεί πόσο μακρύς είναι ακόμη ο δρόμος. Το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα δεν αντιδρά καλά όταν οι ισορροπίες του διαταράσσονται, και αυτό το γνωρίζουν όλοι πολύ καλά. Είναι χαρακτηριστικό ότι στο παρελθόν πολλά υποσχόμενες ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις σκόνταψαν στο ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα που συχνότατα υπεραντιδρά και επιτίθεται στα ζωτικά όργανα προκαλώντας ακόμη και θανατηφόρο πολυοργανική ανεπάρκεια. «Η ανοσοθεραπεία CPI  (checkpoint inhibitor therapy), η οποία απελευθερώνει τους περιορισμούς στη δράση όλων των Τ λεμφοκυττάρων, έχει όντως την ικανότητα να οδηγήσει σε επιθέσεις εναντίον των υγιών ιστών και όχι μόνο καρκινικών όγκων. Αλλά και η θεραπεία CAR-T έρχεται με πολλές παρενέργειες. Μέχρι να δοκιμάσουμε σε ασθενείς την ασφάλεια της δικής μας προσέγγισης κανείς δεν μπορεί να γνωρίζει ποιες θα μπορούσαν να είναι οι παρενέργειες» σημείωσε ο καθηγητής Sewell, προσθέτοντας: «Εχουμε ακόμη πολλά να μάθουμε»

Πράγματι, κανείς δεν μπορεί να προβλέψει τι θα γίνει αν μεγάλοι αριθμοί MC.7.G5 λεμφοκυττάρων χορηγηθούν σε κάποιον ασθενή. Αλλά και κανείς δεν ξέρει ακόμη πόσα κύτταρα θα πρέπει να χορηγηθούν ώστε η θεραπεία να είναι αποτελεσματική. Για να πάρουν απαντήσεις σε όλα αυτά οι βρετανοί ερευνητές σκοπεύουν να πορευθούν βαθμηδόν και με μικρά βήματα: «Παρά το γεγονός ότι σύντομα θα αρχίσουμε με τον πρώτο ασθενή, θα είναι μόνο ένας ασθενής και πολύ μικρή η δόση» μας είπε ο καθηγητής Sewell και προσέθεσε: «Ομοίως, ακόμη και αν αρχίσουμε τις κλινικές δοκιμές πριν από το τέλος του έτους, δεν προβλέπω να λαμβάνουν τη θεραπεία περισσότεροι από μια χούφτα ασθενείς μέχρι το τέλος του 2021, αν όλα βαίνουν καλώς. Οι αρχικές δοκιμές θα αφορούν την ασφάλεια της θεραπείας και θα γίνουν σε μια σειρά ασθενών που θα τη λαμβάνουν ο ένας μετά τον άλλον, όχι ταυτόχρονα».

Εννοείται ότι θα είμαστε σε «ανοιχτή γραμμή» με τον βρετανό επιστήμονα και ας ελπίσουμε ότι τα MC.7.G5 λεμφοκύτταρα θα αποδειχθούν όντως η καθολική θεραπεία για τον καρκίνο.

Τα «αντισυμβατικά» Τ κύτταρα

Τα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος αποτελούν μια μεγάλη και ετερογενή ομάδα. Κομβικό ρόλο στην προστασία μας από βλαβερούς μικροοργανισμούς διαδραματίζουν τα συμβατικά κύτταρα. Αυτά αναγνωρίζουν τα πεπτιδικά αντιγόνα, δηλαδή μικρά πρωτεϊνικά τμήματα (πεπτίδια) τα οποία προέρχονται από την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών του μικροοργανισμού. Τα αντιγόνα αυτά συνδέονται σταθερά με πρωτεΐνες του Συστήματος Μείζονος Ιστοσυμβατότητας και παρουσιάζονται στην επιφάνεια των κυττάρων που έχουν προσβληθεί, προκειμένου να αναγνωριστούν από τα Τ λεμφοκύτταρα. Η αναγνώριση, η οποία επιτυγχάνεται με τη βοήθεια υποδοχέων στην επιφάνεια των Τ λεμφοκυττάρων, πυροδοτεί την ευρύτερη ανοσολογική ανταπόκριση του οργανισμού, προκειμένου να αντιμετωπιστεί η μόλυνση.

Από τη δεκαετία του 1990 (και συγκεκριμένα το 1993 και στη συνέχεια το 1999) διαπιστώθηκε η ύπαρξη Τ λεμφοκυττάρων τα οποία δεν ενέπιπταν στην παραπάνω περιγραφή και ως εκ τούτου χαρακτηρίστηκαν αντισυμβατικά. Δύο ήταν οι βασικές διαφορές των μη συμβατικών Τ λεμφοκυττάρων σε σχέση με τα συμβατικά: αφενός δεν αναγνώριζαν πεπτιδικά μόρια αλλά μικρά μόρια, όπως λιπίδια, τα οποία ήταν παράγωγα του κυτταρικού μεταβολισμού, και αφετέρου η παρουσία τους στην επιφάνεια του κυττάρου γινόταν με τη βοήθεια μονομορφικών πρωτεϊνών, ενώ το χαρακτηριστικό του Μείζονος Συστήματος Ιστοσυμβατότητας είναι η πολυμορφικότητα των πρωτεϊνών του.

Μόλις το 2014 έγινε αντιληπτό (από ερευνητές του Πανεπιστημίου της Βασιλείας στην Ελβετία) το γεγονός ότι τα μη συμβατικά Τ λεμφοκύτταρα δεν περιορίζονταν στην αναγνώριση μικροοργανισμών, αλλά μπορούσαν να αναγνωρίσουν και αντιγόνα προερχόμενα από καρκινικά κύτταρα διαφόρων τύπων. Το εύρημα αυτό αύξησε το ενδιαφέρον για τα μη συμβατικά Τ λεμφοκύτταρα. Καθώς τα τελευταία χρόνια η ανοσοθεραπεία κάνει δυναμική εμφάνιση στην αντιμετώπιση του καρκίνου, ήταν αναμενόμενο να διερευνηθεί η πιθανότητα αξιοποίησης των μη συμβατικών Τ λεμφοκυττάρων σε αυτό το πεδίο.

Αξίζει δε να σημειωθεί ότι η περαιτέρω μελέτη των κυττάρων αυτών έχει καταδείξει σημαντικές κοινές λειτουργικές ιδιότητες με τα συμβατικά, πράγμα που κάνει τους επιστήμονες να θεωρούν την αντίστιξή τους περιττή.

Της Ιωάννας Σουφλέρη – https://www.in.gr/2020/01/31/tech/teleionoun-ton-karkino-ti-kanei-epistimi-gia-tin-aneyresi-farmakou/